서 론

칼슘은 피부에서 발생하는 세포 증식 및 분열 과정과 같은 생리적 반응에서 필수적인 역할을 하지만, 칼슘의 조절 능력이 신체의 특수한 상황에서 방해를 받게 되면 피하조직에 비결정형의 칼슘염이 침착되어 석회화를 일으키게 된다[1]. 하지만 정상 칼슘 대사 반응을 보이는 환자에게서도 조직 손상으로 석회화가 빈번히 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다[2]. 류마티스 질환 환자에서 피하조직 석회화는 일반적으로 만성적인 조직 염증으로 인해 발생하며, 저산소증, 혈관 분포 감소, 구조적 손상, 연령 증가에 따른 변화, 대식세포의 활동성 증가 등에 의해서 악화가 진행한다[3]. 국내에서는 류마티스 질환 중 전신홍반루푸스[4], 피부근염[5], 미분화형 결체 조직 질환 환자[5]에서 연부조직 석회화 발생 사례에 대한 보고가 있었지만, 류마티스 관절염에서 발생한 증례는 보고된 바 없었다. 최근 일본에서는 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증까지 3가지 류마티스 질환을 모두 가진 류마티스 중복 증후군 환자에서 경추 및 흉곽 연부 조직에 발생한 석회화 사례를 보고한 바 있다[6]. 저자들은 류마티스 관절염으로 치료를 받던 환자에서 발생한 피하조직 석회화 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 여자, 58세

주 소: 우측 발목의 통증 및 우측 정강이 부위 이동성 결절

현병력: 환자는 10년 전 류마티스 관절염을 진단받고 개인 의원에서 약물복용 중이었다. 내원 2주 전부터 우측 발목의 통증이 시작되어 개인 의원 내원하였고, 신체 검진 중 우측 정강이 부위에서 딱딱한 이동성 결절이 만져진다고 하여 추가적인 평가를 위해 본원에 내원하였다. 이동성 결절 부위는 종창, 발열, 통증 등의 다른 증상은 없었다. 우측 발목 관절의 통증 부위는 경한 압통이 있었고, 운동장애는 동반되지 않았다. 당시 환자는 비스테로이드소염제(멜록시캠 15mg/일), 프레드니솔론 5mg/일, 메토트렉세이트 15mg/주를 복용 중이었다.

과거력: 류마티스 관절염 이외에는 특이병력 없었다.

가족력 및 사회력: 특이사항 없었다.

신체검사 소견: 내원시 혈압 120/80mmHg, 맥박 80회, 호흡 20회, 체온 37℃, 의식은 명료하였다. 결막은 창백하지 않았고 공막에 황달은 없었다. 얼굴의 뺨 발진이나 구강 내 궤양은 관찰되지 않았다. 경부 및 액와부 림프절은 만져지지 않았으며, 흉부 청진상 심음은 규칙적이며 심잡음은 들리지 않았다. 호흡음은 수포음이나 천명음 없이 정상이었다. 복부 촉진상 압통은 없었으며, 간이나 비장은 촉지되지 않았다. 양측 둔부에서는 크고 작은 딱딱한 이동성 결절이 촉지되었고 압통은 없었다. 양측 상완 및 양측 정강이 부위에도 다양한 크기의 딱딱한 결절이 다발성으로 만져졌고, 역시 압통은 동반되지 않았다. 사지의 근력은 모두 정상이었고, 레이노 현상이나 피부 경화 소견은 관찰되지 않았다.

검사실 소견: 내원 당시 시행한 전혈구 검사상 백혈구 10,520/mm³, 혈색소 11.2g/dL, 혈소판 301,000/mm³, 생화학검사에서 혈액요소질소 16mg/dL, 크레아티닌 1.0mg/dL, 총 단백 6.8mg/dL, 알부민 3.7mg/dL, 아스파르테이트아미노전달효소 67IU/L, 알라닌아미노전달효소 46IU/L, 총 빌리루빈 1.0mg/dL, 직접빌리루빈 0.4mg/dL, 프로트롬빈 시간 12.8초(INR 1.23)였으며, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 29초였다. C-반응단백질 6mg/L(range, 0-5mg/L), 적혈구침강속도 18mm/hr(range, 1-15mm/hr)였다. 혈청 총칼슘양 9.4mg/dL, 인 3.8mg/dL, 1, 25-디하이드록시 비타민 D3 26.8 pg/mL(range, 18-48pg/mL), 알칼리성 포스파타제 74IU/L (range, 25-110IU/L), 부갑상샘 호르몬 60.2pg/mL(range, 15-65pg/dL)로 모두 정상소견이었다. 면역학적 검사에서는 항핵항체 양성(1:80), 류마티스인자 28IU/mL(range, 0-25 IU/mL), 항 CCP항체 543.1IU/mL(range, 5IU/mL 미만)이었다. 연부조직 석회화를 흔하게 동반하는 피부근염, 전신홍반루푸스, 전신경화증에서 증가하거나 양성 소견을 보이는 검사도 추가로 시행하였다. 그 결과 크레아티닌포스포키나제 83IU/L(range, 20-270IU/L), 알돌라아제 4.1IU/L(range, ≤7.6IU/L)였고, 자가항체검사에서 항 Scl-70항체, 항 Centromere항체, 항 RNP항체, 항 dsDNA항체, 항 Sm항체, 항 Histone항체, 항 SS-A항체 모두 음성 소견이었다.

방사선 소견: 테크네튬-99m을 사용한 전신 골스캔 사진상 양측 손목 및 우측 발목 관절부위에서 강한 방사능 축적 소견이 관찰되었다(Fig. 1). 이중 에너지 방사선 흡수법을 사용한 골밀도 검사에서 요추의 T 값은 L1 −1.8, L2 −2.4, L3 −1.0, L4 −0.6이었고, L2-4의 평균 T 값은 −1.3이었다. 대퇴골 경부 의 T 값은 −0.7, 대퇴골 평균 T 값은 −0.6이었다. 칼슘 석회화 부위 확인을 위해 시행한 전신 X선 사진에서 양측 상지, 골반 부위, 양측 하지에서 다양한 크기의 피하 석회화를 관찰할 수 있었고(Fig. 2), 양측 손목과 우측 발목 관절 부위에서는 관절 공간의 좁아짐과 뼈미란(bone erosion) 소견이 관찰되었다(Fig. 3). 석회화가 심한 둔부(Fig. 4)와 우측 하지(Fig. 5)는 컴퓨터단층촬영을 시행하여 석회화를 확인하였다.

Fig. 1.

On whole body bone scan, intense uptake was observed at both wrists and right tarsal areas.

Fig. 2.

On simple radiographs, multiple subcutaneous calcifications were observed on both upper arms(A), buttocks(B), and right lower legs(C).

Fig. 3.

On simple radiographs, joint space narrowing was observed at both IP joints, multiple MCP joints, and radiocarpal joints(A). Marginal bone erosion at 5th metatarsal head(arrow) and joint space narrowing at TMT joints(arrow head) were observed(B). DIP, distal inter-phalangeal; MCP, meta-carpo-phalan-geal; TMT, tarsometatarsal.

Fig. 4.

On pelvic computed tomography, multiple small calcifications and larger ones were observed in the bilateral buttock region.

Fig. 5.

On right tibial computed tomography, multiple small calcifications were observed in the subcutaneous fat layer.

치료 및 경과: 류마티스 관절염의 악화로 인한 우측 발목 통증 조절을 목적으로 프레드니솔론 20mg/일로 증량하였고, sulfasalazine 2,000mg/일과 hydroxychloroquine 200mg/일을 추가하였다. 둔부 및 사지의 피하조직 석회화 병변은 통증이 없었고, 궤양과 같은 피부 병변을 동반하지 않아 특별한 치료를 하지 않았다. 추가적인 칼슘 침착의 예방을 위해 alendronate 70mg/주를 추가하여 복용 시작하였다. 이후 류마티스 관절염의 악화로 인한 관절 통증은 소실되었다. 다발성 피하조직 석회화는 2년 동안 주기적으로 X선 사진을 통하여 추적관찰 중이며, 현재까지 크기 변화 없으며(Fig. 6), 통증 및 피부 병변을 유발하지 않아 외래 통하여 관찰 중이다.

Fig. 6.

Multiple subcutaneous calcifications were observed on the simple X-ray of the pelvic region without change in size compared with 2 years ago.

고 찰

연부조직의 석회화는 발생 기전에 따라 전이성 석회화(metastatic calcification), 이영양성 석회화(dystrophic calcification), 종양성 석회화(tumoral calcification), 특발성 석회화(idiopathic calcification), 저항성 칼슘 형성(calciphylaxis) 5가지로 분류할 수 있다[7]. 이 중 이영양성 석회화는 아직 발생기전이 확실치 않은 상태로, 혈청 칼슘과 인의 농도가 정상임 에도 불구하고 연부조직에 칼슘이 침착되어 발생한다[8]. 전신 경화증이나 피부근염, 전신홍반루푸스와 같은 결체 조직 질환에 동반되어 잘 나타나거나 결체 조직 질환 동반 없이 외상이나 화상과 같은 다른 원인에 의해 손상된 조직에서 발생하기도 한다. 후자의 경우는 손상된 조직에서 결정핵의 성질을 가지는 물질을 분비하여 석회화가 시작되는 것으로 알려져 있다[9].

Powell[9]은 수년간 프레드니솔론을 복용 중이었던 전신홍반루푸스 환자에서 발생한 피하조직 석회화 증례를 보고하였다. 이 환자의 조직검사 소견상 지방세포의 과도한 증식과 주변부의 석회화 및 괴사 소견이 관찰되었다. 장기간의 스테로이드 치료에 의한 지방세포의 과도한 증식이 외부압박 현상을 일으켜 조직의 허혈을 유발함으로써 이영양성 석회화가 발생했다고 보았다.

본 증례의 환자 또한 류마티스 관절염으로 장기간 프레드니솔론을 복용 중이었고, 혈청 칼슘, 인, 알칼리성 포스파타제 그리고 부갑상샘호르몬 농도가 모두 정상 소견을 보였다. 하지만 앞선 증례에서는 고용량의 경구용 스테로이드(프레드니솔론 60mg/일)를 사용하였고, 본 증례의 환자는 일반적인 유지용량(프레드니솔론 5mg/일)을 사용 중이었다. 즉, 석회화의 원인을 스테로이드 사용으로 인한 외부압박 현상만으로 설명하기는 어려웠다. 10년 이상 류마티스 관절염으로 치료를 받고 있었고, 이로 인해 연부조직의 만성적인 염증 상태가 지속되어 다양한 사이토카인이 분비되고, 조직의 허혈 및 세포자멸사(apoptosis)가 동반되어 이영양성 석회화가 발생한 것으로 판단하였다[10,11].

연부조직 석회화의 치료는 아직 정립되어있지 않지만 여러 약물치료 방법과 수술적 치료가 시도되고 있다. Berger 등은 조직 내로 칼슘의 유입을 증가시키는 calcium binding amino acid(CBAA)와 gamma-carboxyglutamic acid(GCGA)의 농도가 석회화가 발생한 피부근막염 및 전신 경화증 환자들에서 증가되어있다는 것을 발견하였고, 이들에게 저용량의 와파린(1mg/일)을 투여했을 때 CBAA의 감소와 GCGA의 배출을 증가시켜 석회화 증상을 호전시켰다고 보고하였다[12]. Vereecken 등은 피부 궤양을 동반한 석회화증이 발생한 피부경화증 환자에게 콜히친을 사용하여 석회화의 감소를 보고하였고, 이를 콜히친이 가지는 항염증 작용으로 설명하였다[13]. Eddy 등은 신장 근위세뇨관에서 요산의 흡수를 억제하는 probenecid를 석회화가 발생한 소아 피부근염 환자에게 사용하여 신장에서 인의 배설을 촉진해 피하 및 근육 내 석회화를 감소시켰다고 보고하였다[14]. Mukamel 등이 소아 피부근염에 동반된 석회화증에 bisphosphonate 제제인 alendronate를 사용하여 석회화 과정을 감소시키는 작용을 설명하였고[15], Morgan과 Callen은 석회화를 가진 전신홍반루푸스 환자에게 세포 내로 칼슘의 유입을 차단하는 diltiazem 을 사용하여 석회화의 호전을 보고하였다[16].

석회화의 외과적 치료는 병변부의 크기에 따라 수술적 치료나 CO₂ 레이저가 이용된다[17,18]. 석회화 부위에 궤양이나 2차적인 감염이 동반될 경우에는 반드시 수술적 치료가 필요하며, 국소적 통증이나 운동기능 장애를 동반하여 경구 약제 치료를 시작하였음에도 증상이 호전되지 않을 경우에도 수술적 치료를 고려할 수 있다.

본 증례의 환자는 석회화로 인한 통증이나 운동 제한 등의 증상이 없어 수술적 치료를 고려하지 않았고, 석회화의 진행을 예방할 목적으로 alendronate를 투여하며 경과 관찰 중이다.

아직 국내에는 류마티스 관절염 환자에서 발생한 피하 석회화에 대한 유병률이나 치료 성적에 대한 보고가 없는 실정이다. 실제 발생빈도가 낮을 가능성이 크며, 본 증례처럼 임상적 증상이 나타나지 않고 석회화가 발생할 경우에는 진단이 쉽지 않다. 석회화의 진행으로 이차적 감염이나 중요 장기 침범 등의 치명적인 합병증[19]이 발생할 가능성이 있으므로 류마티스 관절염 환자에게서도 석회화의 가능성을 생각하고 주의 깊은 신체검진과 문진이 필요할 것이다.

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Figure & Data

References

Citations

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