서 론

우유알칼리증후군(milk-alkali syndrome)은 칼슘과 흡수성 알칼리의 과다 섭취로 인해 고칼슘혈증, 대사성알칼리증 및 신부전의 세 가지 임상적 특징이 관찰되는 질환이다[1]. 과거 위궤양 환자에서 우유 또는 크림과 함께 Sippy 분말 즉, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 및 bismuth subcarbonate 등을 포함하는 분말을 투여하면서 그 부작용으로 우유알칼리증후군이 알려졌고[2], 1936년 Cope 등은 우유와 Sippy 제산제 복용 후 고칼슘혈증과 급성신부전 발생, 그리고 복용 중지 후 호전을 보 인 우유알칼리증후군을 처음 기술하였다[3]. 이후 소화성 궤양에 대한 새로운 치료제가 개발되면서 우유알칼리증후군의 빈도는 현저히 감소되었으나, 최근 골다공증의 예방과 치료, 만성신질환에 동반되는 고인산혈증의 치료제로서 칼슘 이용이 증가하면서 우유알칼리증후군도 점차 증가하는 추세이다[4]. 그러나 국내에서는 아직 우유알칼리증후군이 보고된 예는 비교적 드물어 2001년 Lee 등[4] 이후 현재까지 총 5예[5-9]가 보고되고 있다. 이에 저자 등은 골다공증 치료 목적으로 칼슘제제를 복용한 후 우유알칼리증후군이 발생한 증례를 경험하고, 문헌고찰과 함께 이를 보고하고자 한다.

증 례

환 자: 남자, 70세

주 소: 전신쇠약감

현병력: 환자는 5년 전 개인의원에서 제7번 흉추 압박골절과 골다공증으로 진단받은 직후 매일 탄산칼슘(healthcal) 3정 (tablet, T)을 복용하였다(1.5g/day). 내원 6주 전 요추부 동통이 악화되어 개인종합병원을 방문하였고, 이후 진통소염제인 loxoprofen(60mg/T), acetaminophen(325mg)-tramadol(37.5 mg) 병합제제(synerjet)와 함께 구연산칼슘-비타민 D 복합제제(calteo, calcium citrate 1,500mg-cholecalciferol 20 μ g) 등을 매일 1정씩 추가로 복용하였다. 내원 6주 전 개인종합병원에서 시행한 혈청생화학검사에서 혈액요소질소(blood urea nitrogen, BUN) 17.6mg/dL, 크레아티닌(creatinine, Cr) 0.8 mg/dL, 칼슘 7.8mg/dL, 인 3.4mg/dL 소견을 보였다. 그리고 내원 1주 전 식욕부진, 전신쇠약감을 호소하였고, 내원 3일전부터 근무력증, 수면장애와 의식변화가 관찰되어 본원 응급실로 이송되었다.

과거력: 환자는 10년 전 고혈압, 폐기종 진단을 받았으나 치료는 하지 않았으며, 그 외 특이 병력은 없었다.

가족력: 특이 사항이 없었다.

진찰소견: 응급실 내원 당시 혈압 160/80mmHg, 맥박 82회/분, 호흡수 22회/분, 체온 36.1℃였다. 의식은 기면 상태였으며, 만성 병색을 보였다. 경정맥울혈은 보이지 않았으며, 심잡음이나 흉부 수포음도 청진되지 않았다. 복부 팽만은 없었으며, 사지 피부 긴장도는 감소되어 있었다. 신경학적 검사에서 특이 이상은 없었다.

검사실소견: 내원 당시 시행한 말초혈액검사에서 백혈구 7,000/mm³, 혈색소 11.3g/dL, 혈소판 118,000/mm³, 적혈구침강속도 118mm/h였다. 혈청생화학검사에서 BUN/Cr 66.5/ 4.6(mg/dL), 아스파르테이트아미노전달효소/알라닌아미노전달효소 21/14(IU/L), 알칼리인산분해효소/젖산탈수효소 94/ 689(IU/L), 총단백/알부민 6.3/3.5(g/dL), Na/K/Cl/tCO₂ 142/ 4.4/101/32(mEq/L), 칼슘/인 14.8/7.2(mg/dL), 마그네슘 2.4 mg/dL 및 C-반응단백질(C-reactive protein, CRP) 4.1mg/L였다. 혈청호르몬검사에서 1,25(OH)₂ D 3.04pg/mL(참고치, 19.6-54.3pg/mL), 25(OH)D 13.8ng/mL(참고치, 30-100ng/mL) 및 부갑상샘호르몬(intact parathyroid hormone, iPTH)은 4.7 pg/mL (참고치, 10-65pg/mL)로 모두 감소되어 있었으나, 갑상샘자극호르몬(thyroid stimulating hormone) 0.883 μ IU/mL, T3 0.875 ng/mL 및 유리 T4 0.946ng/dL 등 갑상샘 기능검사는 모두 정상 범위였다. 동맥혈가스분석에서 pH 7.55, PCO2 41.1mmHg, ^- 30.8mmol/L였다. 소변검사에서 pH PaO₂ 79.5mmHg, HCO₃7.0, 비중 1.005, 단백 1+, 백혈구 0-1/high power field(HPF), 적혈구 0-1/HPF였으며, 요나트륨분획배설률(fractional excretion of sodium, FENa)과 요소분획배설률(FEurea)은 각각 3.48%, 38.84%였다. 입원 후 3일째 시행한 24시간 요 검사에서 요량 3,000mL, 단백 615mg/day, 칼슘 276 mg/day, 인 687 mg/day, Na/K/Cl 237/52.2/183(mEq/day) 소견을 보였으며, 요 단백 전기영동 검사에서 특이 이상은 없었다. 혈청 carcinoembryonic antigen 1.79ng/mL, α-fetoprotien 2.76ng/mL, CA19-9 4.61U/mL(참고치, 0-37.0U/mL), prostate-specific antigen 0.907ng/mL(참고치, 0-4.0ng/mL) 및 PTH-rP(related peptide) 1.1pmol/L 미만으로 혈청 종양 표지자 검사는 모두 정상이었다. 심전도는 정상 동조율을 보였으나 교정 QT 간격이 0.28초로 감소되어 있었으며, 뇌 컴퓨터단층촬영 및 ⁹9m Tc-MDP 전신 골(bone) 스캔에서 이상소견은 관찰되지 않았다. 복부 초음파 검사에서 양측 신장의 크기는 약간 증가되어 있었으나, 신장 내 석회화 침착이나 폐쇄성 요로병변은 없었다.

치료 및 경과: 입원 후 등장성(0.9%) 생리식염수를 정주하였고(150-200mL/h), 이후 고리 이뇨제(furosemide)를 병행하였다. 입원 후 3일째 시간당 요량이 100mL 이상 유지되면서 혈청 BUN/Cr 40.4/3.5(mg/dL), 칼슘12.5mg/dL 및 동맥혈 ^- 24.5mmol/L 등 호전 양상을 보였다. 입원 후 5일째 HCO₃혈청 BUN/Cr 36.4/2.7(mg/dL), 칼슘 10.2mg/dL로 감소하면서 의식은 각성(alert) 상태로 이전에 비해 호전되었고, 식욕부진, 근무력과 전신쇠약감도 감소되었다. 입원 후 7일째 혈청생화학검사에서 BUN/Cr 16.8/1.4(mg/dL), 칼슘 8.5 mg/dL ^- 23.8mmol/L 소견을 보였다. 그러나 38.5℃및 동맥혈 HCO₃의 고열, 오한과 함께 흉부 X-선 사진에서 우측 폐야에 침윤성 병변이 발견되어 흡인 폐렴으로 진단하였고, 객담 및 혈액배양 검사 후 항생제(third generation cephalosporin, ciprofloxacin)를 정주하였다. 입원 후 17일째 물 설사와 혈성 대변이 수 회 관찰되면서 대변 Clostridium difficile 독소 양성을 보여 구불창자내시경검사(sigmoidoscopy)를 시행하였고, 거짓막잘룩창자염(pseudomembranous colitis)을 확인하였다. 이후 항생제를 변경하고 수액정주와 metronidazole 경구투여 등 대증요법을 유지하였다. 입원 후 22일째 1일 요량 80mL의 핍뇨와 함께 혈청 BUN/Cr 62.3/8.4(mg/dL) 소견을 보이면서 대사성산증, 폐부종 등이 악화되어 혈액투석을 시작하였다. 혈관수축제 투여, 기계호흡과 함께 간헐적 혈액투석, 지속적 정정맥 혈액투석여과(continuous venovenous hemodiafiltration) 등 신대체요법을 병행하면서 집중 치료하였으나 입원 후 28일째 패혈성 쇼크에 의한 다발성장기부전으로 사망하였다.

고 찰

과거 우유알칼리증후군은 소화성 궤양 치료 목적의 우유나 중탄산염 투여로 인해 발생하면서 고칼슘혈증의 주요 원인이었으나, 1970년대 이후 비흡수성 제산제, H₂ 차단제 및 sucralfate 등 새로운 궤양 치료제 도입과 함께 그 발생빈도가 1% 미만으로 현저히 감소하였다[10]. 그러나 1990년대 이후 골다공증의 예방 및 치료 목적의 칼슘제제 및 비타민 D 사용이 증가하고, 만성신질환 환자에서 신성 골이영양증을 예방하기 위한 탄산칼슘 투여로 인해 우유알칼리증후군이 점차 증가하는 추세로서, 근래에는 일차성 부갑상샘기능항진증, 악성종양에 이어 원내 고칼슘혈증을 유발하는 세 번째 주요 원인으로 알려져 있다[11,12].

전형적인 우유알칼리증후군은 칼슘 및 알칼리 섭취 기간과 정도에 따라 급성, 아급성 및 만성 등 세 가지 형태로 분류된다[4,13]. 급성형은 칼슘 및 알칼리 섭취 약 1주 후 발생하는 독성형으로 급성 고칼슘혈증의 증상 즉, 오심, 구토, 피로, 쇠약감, 정신질환 및 우울증 등을 포함한 의식변화와 함께 중증 대사성 알칼리증, 급성신손상이 동반된다. 그러나 약제 중지 후에는 증상과 신기능이 신속히 호전된다. 아급성형은 수 년 동안 간헐적으로 칼슘과 알칼리를 복용한 경우로서 급, 만성 증상을 나타내지만 약제중단 시 증상이 서서히 호전되며 경한 신기능 장애가 지속될 수 있다. 만성형은 다량의 칼슘과 알칼리를 장기간 복용하면서 다뇨, 다음, 다갈, 근육통 및 소양증 등과 함께 띠모양(band) 각막병증, 신장석회증(nephrocalcinosis) 등 전이성 석회화가 관찰되는 형태이다. 이때 검사실 소견은 급성형과 유사하나 약제중지 후 경과는 매우 다른데, 혈청칼슘이 감소되면서 증상이 점차 회복되지만 신기능이 악화되면서 만성신부전으로 진행할 수 있다[14]. 우유알칼리증후군의 발생 빈도는 제산제, 탄산칼슘 등 관련 약제의 종류, 대상과 조사 시기에 따라 차이가 있다[11]. 또한 구토, 출혈, 위흡인 및 이뇨제 등에 의한 체액량 감소, 고령, 기저 신질환, 임신 그리고 안지오텐신전환효소억제제, 안지오텐신- II 수용체차단제, 비스테로이드소염제 및 비타민 D 제제 복용 등은 우유알칼리증후군 발생의 위험인자로 보고되고 있다[4].

본 환자는 수 년 동안 칼슘제제를 복용하던 중 최근 수 주 동안 칼슘-비타민 D 복합제제를 추가로 복용하면서 급성 내지 아급성 형태의 우유알칼리증후군 양상을 보인 것으로 사료되지만, 발현 증상과 검사실 소견에 근거하여 그 진행 형태를 확실히 구분하기는 어려운 실정이다. 그리고 구토, 출혈 등의 병력은 없었으나 내원 당시 식욕부진, 의식변화와 동반된 탈수, 고령, 진통소염제와 비타민 D 제제 병용 등은 우유알칼리증후군을 유발시킨 주요 위험인자로 생각된다.

우유알칼리증후군을 유발하는 1일 탄산칼슘 섭취량은 4-60g으로 매우 다양하며[1], 보다 적은 상용량의 일정한 칼슘 섭취 후에도 비정상적인 고칼슘혈증이 발생할 수 있다[4,12,15]. 고칼슘혈증의 주된 발생기전으로 과거에는 칼시트리올 억제 장애가 제시되었으나, 건강한 성인에서 칼슘 과다 섭취 시 칼시트리올 억제 정도가 일정하지 않고, 우유알칼리증후군 환자에서 칼시트리올 억제장애가 항상 관찰되지는 않아 아직 확실하지 않은 실정이다[16]. 그러나 고칼슘혈증은 수입(afferent) 세동맥을 수축시켜 사구체여과율을 감소시키고, 수질부 집합관과 헨레 고리 두꺼운 상행각의 칼슘 감지(sensing) 수용체를 자극하여 나트륨 배설을 유발한다[17]. 증가된 요 나트륨 배설은 세포외 액량을 감소시키고, 이후 근위세뇨관에서 중탄산염 재흡수가 증가되면서 알칼리혈증이 초래된다. 또한 고칼슘혈증 자체에 의해 부갑상샘호르몬 분비가 억제되고 이후 근위세뇨관에서 중탄산염 분비가 억제될 수 있다[4]. 그리고 알칼리혈증은 칼슘 감지 수용체를 자극하여 체액량 감소를 유발하며, 원위세뇨관에서 칼슘 재흡수를 촉진시켜 고칼슘혈증을 악화시키는데, 이러한 작용들이 서로 유기적으로 연결되어 결국 칼슘 독성, 신장석회화 및 만성신부전이 초래된다[4]. 이러한 특징적 임상소견과 함께 칼슘제제 복용력이 있으면 우유알칼리증후군으로 진단할 수 있으나, 고칼슘혈증의 다른 원인 특히 일차성 부갑상샘기능항진증, 악성종양 및 다발성 골수종 등을 우선 배제해야 한다[12]. 우유알칼리증후군 진단 후 일차적 치료는 칼슘, 알칼리 등 원인 약제를 중지하고, 등장성 식염수와 고리이뇨제를 적절히 투여하여 칼슘과 중탄산염의 배설을 증가시키는 것이다. 그러나 이러한 보존적 치료 후에도 고칼슘혈증이 지속되거나 신기능이 악화되는 경우 pamidronate, hydrocortisone 등을 투여하거나 혈액투석을 고려해야 한다[12].

국내 문헌에서 우유알칼리증후군은 2001년 Lee 등[5]의 증례 이후 현재까지 총 5예[5-9]가 보고되고 있다(Table 1). 발병 성비는 1:4로 여자에서 보다 흔하였으며, 평균 연령은 64.8세(범위, 39-80세), 내원 당시 혈청 BUN, Cr의 평균치는 각각 54.8mg/dL, 3.3mg/dL였으나 그 범위는 매우 다양하였다. 칼슘함유식품(ox's bone extract)을 섭취한 Lee 등[5]의 증례를 제외하고, 나머지 4예[6-9] 모두 부갑상샘기능저하증에 대한 치료로서 칼슘제제 및 비타민 D 복용이 우유알칼리증후군의 주된 원인이었다. 내원 시 혈청 총 칼슘, 인의 평균치는 각각 16.2mg/dL, 3.7mg/dL로 중증고칼슘혈증, 정상 혹은 낮은 인수치를 보였으며, 혈청 iPTH 농도의 범위는 0.92-2.3 pg/mL로서 모두 정상치(10-65pg/mL)에 비해 감소되어 있었다. 총 5예 모두 약제 중지와 함께 furosemide 및 등장성 식염수 정주 등 대증요법을 시행하였으며, 수 일에서 2주 이내에 신기능과 임상증상이 회복되어 예후는 비교적 양호한 편이었다(Table 1).

Table 1.

Milk-alkali syndrome cases in Korea

	Sex/age	BUN	Cr	Ca	P	SA	Ca Alb	iPTH	pH	pCO2	HCO3-	Time to recovery (day)
		(mg/dL)				(g/dL)	(mg/dL)	(pg/mL)		(mmHg)
Lee, et al [5]	F/39	59	4.3	14.7	NR	4.1	14.6	2.3	7.50	46.0	30.0	14
Kim, et al [6]	F/80	50	4.2	20.3	4.2	3.7	20.5	1.2a)	7.53	39.6	32.6	3
Park, et al [7]	M/62	87	3.9	15.4	2.7	3.5	15.8	0.9b)	7.50	41.8	32.4	8
Jeong, et al [8]	F/80	22.1	1.4	13.2	4.1	4.1	13.1	1.0a)	7.48	42.3	30.7	3
Kim, et al [9]	F/63	55.8	2.6	17.5	3.7	4.1	17.4	2.1a)	NR	NR	33.1	5
Present case	M/70	66.5	4.6	14.8	7.2	3.5	15.2	4.7	7.50	41.1	30.8	7c)

BUN, blood urea nitrogen; Cr, serum creatinine; Ca, total calcium; P, phosphorus; SA, serum albumin; Ca _Alb, calcium adjusted for serum albumin concentration; iPTH, intact parathyroid hormone; NR, not reported.

^a)Iatrogenic hypoparathyroidism,

^b)primary hypoparathyroidism, and

^c)death on the 28th hospital day.

본 증례의 환자는 70세 남자로서 고령이었으며, 내원 당시 혈청 Cr 수치는 4.6mg/dL로서 이전 증례[5-9]에 비해 높은 편이었으나, 혈청 총 칼슘, 알부민-보정 혈청 칼슘[18] 및 동맥혈 pH 등은 낮거나 유사한 양상을 보였다(Table 1). 그리고 이전 증례와 달리 고인산혈증을 보였으며, 이는 혈청 부갑상샘호르몬의 감소, 복용약제에 포함된 비타민 D, 그리고 신장을 통한 인 배설 감소 등과 관련이 있을 것으로 추정된다. 환자는 내원 후 등장성 식염수, 고리이뇨제 등을 투여하면서 혈청 칼슘과 신기능, 전신 증상 등이 점차 호전되었고, 7일 후 혈청 Cr 수치가 거의 회복되어 이전 증례와 유사한 임상경과를 보였다(Table 1). 그러나 신기능 회복 중 흡인 폐렴이 발생하고 패혈증이 진행하면서 입원 후 28일째 사망하였다.

요약하면 본 환자는 척추통증과 골다공증 치료를 위해 과량의 칼슘-비타민 D 복합제제, 그리고 진통소염제를 장기간 병용하면서 중증 고칼슘혈증, 급성신손상, 대사성 알칼리증 등 우유알칼리증후군이 발생한 증례이다. 최근 칼슘제제 사용이 증가되면서, 향후 국내에서도 우유알칼리증후군 발생이 점차 증가될 것으로 예상된다. 따라서 특히 고령환자에서 치료 목적의 칼슘 및 비타민 D 제제를 투여 중인 경우 체액상태, 병용약제 및 기저 신질환 등 위험요인을 항상 확인하고 신속히 교정하는 것이 우유알칼리증후군을 예방하고 비가역적 신손상을 차단하는데 매우 중요할 것으로 생각한다.

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Figure & Data

References

Citations

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